颅外转移性脑膜瘤及其原发病灶的分子突变特征

脑膜瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，起源于软脑膜蛛网膜帽细胞^[1]。绝大多数脑膜瘤是WHO 1级肿瘤，手术切除后远期疗效良好。大多数患者存在局限性疾病，手术切除的程度是与肿瘤分级无关的长期肿瘤控制和总体生存的较强临床预后因素。然而，脑膜瘤颅外转移是罕见的，仅发生在不到1%的脑膜瘤中，越高级别的脑膜瘤转移的可能性越高^[2]。

目前DNA甲基化分析、基因表达特征、拷贝数改变和组织形态特征常被用来更准确地预测脑膜瘤的长期复发与进展。许多基因突变与颅内脑膜瘤的发生发展密切相关，其中最常见的是NF2（Moesin-Ezrin-Radiin like（Merlin）肿瘤抑制因子）的失活，其次是TRAF7和KLF4的突变。NF2基因位于22号染色体上，具有肿瘤抑制基因的功能。在大约40-60%的散发性脑膜瘤和80%的高级别脑膜瘤中，NF2的失活是肿瘤发生和发展的原因^[3]，文献表明TRAF7和KLF4基因突变则与更良性的临床病程相关^[4]。在非NF2突变的侵袭性脑膜瘤组中，大约5%的肿瘤出现染色质调节因子BAP1和PBRM1的改变，并与更具侵袭性的临床行为相关^[5]。另外，TERT启动子突变和CDKN2A/B纯合缺失同样与更具侵袭性的脑膜瘤有关。目前，越来越多的脑膜瘤临床指南将分子突变特征纳入其中，越来越多的文献表明CDKN2A/B纯合缺失、TERT启动子突变或BAP1的改变与脑膜瘤更具侵袭性的临床病程关系密切^[6]。然而，由于转移性脑膜瘤的发病率较低，我们对转移性脑膜瘤的遗传特征及其相关的临床行为知之甚少。

最近的一篇研究对5例颅外转移性脑膜瘤及其原发肿瘤的临床及分子突变特征进行了分析^[7]。分子突变分析图谱显示，在这5名患者中有4名患者的颅外转移性脑膜瘤与原发病灶出现了相同或重叠的基因突变，这证实了颅外病灶是颅内转移而来，另1名患者的颅内和颅外病灶出现了不同的基因突变，因此被认为是各自独立的肿瘤并在后续的分析中被排除。在对这4名颅外转移性脑膜瘤的基因图谱分子中发现，其中3名患者的原发颅内病灶和颅外转移肿瘤均包含BAP1基因突变，另1名患者被诊断患有BAP1肿瘤易感综合征。BAP1突变方式主要包括移码突变、过早终止突变和拷贝数改变，并且BAP1突变WHO 1-3级中均有分布（表1）。

BAP1抑癌基因在DNA修复机制、转录、细胞死亡和线粒体代谢在内的各种过程中发挥着关键作用^[8]。Shankar et al.^[9]发现与BAP1缺乏的横纹肌样脑膜瘤患者相比，散发性或家族性BAP1突变的横纹肌样脑膜瘤患者的临床病程更具侵袭性。BAP1基因突变在乳头状脑膜瘤中也会偶尔出现。然而，到目前为止，还没有临床研究将BAP1突变的脑膜瘤与远处颅外转移联系起来。对肿瘤原发灶和转移灶之间的分子图谱的比较为许多癌症的研究提供了很大的帮助。然而，到目前为止，我们对颅外转移性脑膜瘤及原发病灶的了解知之甚少。

目前对脑侵袭性脑膜瘤的定义缺乏统一的标准，导致脑侵袭性脑膜瘤在不同文献中的发生率差异较大（5%-78%），随脑膜瘤级别而升高，3级脑膜瘤可达70%-100%^[9]。目前采用得最多的定义如图2 A和B所示，脑膜瘤呈指状或结节状的突入脑组织中，且脑膜瘤和脑组织之间缺乏软脑膜结构。但是也有研究认为如C图所示，这样单个脑膜瘤细胞进入脑组织也属于脑侵袭，甚至还有文章认为，脑膜瘤侵入脑血管周围间隙也属于脑侵袭，这就造成了对脑侵袭性脑膜瘤本身的诊断标准差异较大。但是对于一些与脑侵袭相关的临床因素，目前普遍认为瘤周水肿体积是与脑侵袭独立相关因素，并在影像组学中得到了验证^[10]。此外，术中取材也可能对术后病理诊断脑侵袭产生影响，例如2020年，Felix Behling等人回顾性分析了1741例脑膜瘤患者，将手术记录中“肿瘤侵袭性生长”或“软脑膜-蛛网膜结构破坏”作为术中诊断脑侵袭的标准，再与病理结果进行对比，结果发现23.7%的脑膜瘤在术中发现有脑侵袭，而在术后病理结果中仅为4.8%，但两者均可预测预后^[11]。对于两者之间存在明显差异的原因，研究人员认为可能来源于样本取材不一致，即除非获得完整的肿瘤-皮质界面以明确脑侵袭，否则会漏诊脑侵袭性脑膜瘤。